О том, как сомнительное клиническое исследование удесятерило продажи старого препарата во время COVID-19

Фото: John Locher / AP

Пандемия COVID-19 показала нам немало героических историй. Если у нее был антигерой, то им, несомненно, стал гидроксихлорохин. Синтетический аналог хинина, вариант хлорохина, этот препарат за свою более чем 80-летнюю историю немало послужил человечеству. Во время Второй мировой войны его массово давали солдатам, чтобы предотвратить малярию. Затем, обнаружив противовоспалительные свойства, его стали применять против аутоиммунных заболеваний. В том, что произошло с этим лекарством в течение нескольких месяцев 2020 года, виновны люди. Взлет и падение гидроксихлорохина во время пандемии COVID-19 стали следствием человеческих пороков — алчности, безответственности, жажды власти.




Пророком пришествия гидроксихлорохина в эпоху коронавируса стал француз Дидье Рауль, директор научного объединения по исследованию новых инфекционных и тропических болезней URMITE и руководитель госпитального университетского центра IHU Méditerranée Infection. Известный микробиолог, обладатель Grand Prix de l’Inserm — одной из высших научных наград Франции. Одновременно ученый с подмоченной репутацией: в 2006 ему было на год запрещено публиковаться в журналах ASM, Американского общества микробиологии, из-за фальсификации иллюстраций к научной статье. Когда появился COVID-19, довольно быстро стало ясно, что пациенты гибнут от цитокинового шторма — в этом случае организм, борясь с инфекцией, атакует собственные клетки. Казалось бы, здесь помог бы препарат, который используется при аутоиммунных заболеваниях. Но Дидье Рауль «назначил» гидроксихлорохин лекарством от COVID-19 по другой причине. Он считал, что это лекарство препятствует репликации коронавируса в клетках. 

16 марта 2020 года на канале в Youtube IHU Méditerranée Infection появилась видеозапись, набравшая 1,4 миллиона просмотров. Дидье Рауль сообщил об успешных результатах применения комбинации гидроксихлорина и азитромицина для лечения COVID-19. Речь шла о 24 пациентах с юго-востока Франции. Результаты исследования были опубликованы в International Journal of Antimicrobial Agents 20 марта, но уже 18 марта французская пресса сообщила, что один из производителей гидроксихлорохина, фармацевтический гигант Sanofi гипотетически готов поставить в страну миллионы доз препарата для лечения 300 тысяч человек. Многие отнеслись к новости об успехах гидроксихлорохина с прохладой. Французский министр здравоохранения сказал, что нужны более серьезные валидированные исследования. 3 апреля Международное общество антимикробной химиотерапии ISAC выступило с заявлением о том, что статья Рауля и соавторов не соответствует стандартам общества. 11 апреля заявление ISAC поддержало издательство Еlsevier




Одновременно события начали разворачиваться за океаном. 13 марта американец Джеймс Тадаро, криптоинвестор с медицинской степенью, опубликовал в Твиттере гугл-документ с анонсом: «появляются доказательства того, что хлорохин крайне эффективен для лечения COVID-19». Он написал, что ведет исследования вместе с учеными из Стэнфорда и Гарварда. Сейчас говорят, что это, очевидно, была неправда, но твит заметили — ссылка на него появилась в популярном блоге Stratechery. Об этом рассказал телеканал Fox News. 16 марта в разговор о хлорохине включается Илон Маск. Он  пишет в Твиттере: «Может, стоит обратить внимание на хлорохин для С-19». 17 марта продолжает: «Гидроксихлорохин, возможно, лучше». И твитит ссылку на видео с рассказом о только что вышедшей статье китайских исследователей, которые пытались проверить действие хлорохина и гидроксихлорохина in vitro. Звездный час гидроксихлорохина наступил, когда на него обратил внимание американский президент. 21 марта, на следующий день после публикации Дидье Рауля и соавторов, которую назвал несоответствующей стандартам даже издатель журнала, где она вышла, Дональд Трамп разразился тирадой в Твиттере: «Гидроксихлорохин и азитромицин, взятые вместе, имеют реальный шанс определить один из поворотных моментов в истории медицины. FDA сворачивает горы — спасибо! Надеюсь, что они оба (Г идет лучше вместе с А, International Journal of Antimicrobial Agents)… будут введены в использование немедленно. Люди умирают, надо двигаться вперед и благослови всех Бог!» Тут же, в Твиттере, президенту немедленно ответил один из врачей: «Медицинские советы оставьте докторам. Вы не можете делать хорошо даже собственную работу, перестаньте делать нашу». Впрочем, это уже не имело значения. 28 марта FDA дала экстренное разрешение на применение хлорохина и гидроксихлорохина для лечение COVID-19. Разрешение было отозвано только недавно, 15 июня.

Что произошло после заявления Трампа? «Разразился хаос», — пишет в своей статье немецкий научный журналист Леонид Шнайдер. Во всем мире люди кинулись в аптеки — кто-то даже умер, приняв по ошибке средство с похожим названием, хлорамин. «Индия запретила экспорт хлорохина, власти многих стран, включая Францию, приняли решение использовать хлорохин в качестве препарата для лечения COVID-19».




Шнайдер был одним из первых, обративших внимание на то, что в исследовании, которое расхвалил Дональд Трамп, концы не сходятся с концами. 26 марта он написал статью, где подробно разобрал недостататки работы Дидье Рауля и соавторов. Исследование не было рандомизированным и слепым, не было оно и контролируемым, — пишет Шнайдер. Наличие коронавируса у пациентов проверяли методом ПЦР, но некоторые данные почему-то были исключены из результатов. Исследование начали на 26 пациентах, но потом шесть человек куда-то делись. «Данные по 20 пациентам выглядят прекрасно, особенно по тем, кто получал оба препарата (гидроксихлорохин и азитромицин. — А.А.) и быстро выздоровел, — приводит Шнайдер слова одного из участников обсуждения статьи на сайте PubPeer. — Но что случилось с шестью другими пациентами? Почему они выпали из исследования? Трое из них были переведены в отделение интенсивной терапии (вероятно, потому, что им стало хуже), один умер. У двух других была сильная тошнота, поэтому они прекратили принимать препараты. Таким образом, четверо из 26 пациентов совсем не выздоровели». «Похоже, авторы перед публикацией просто удалили неподходящие данные из анализа», — делает вывод Шнайдер.

Почему же это исследование получило кредит доверия американского президента, а за ним многих других? «Судите сами. По миру распространяется новый вирус, — говорит Леонид Шнайдер. — К нему нет вакцины. Понятно, что нужны карантинные меры. Но их вводить не хочется. Это трудно, долго и дорого. И тут появляется дешевый препарат от малярии, который известен более 80 лет. Соблазн слишком велик».

Нельзя сказать, что с самого начала никто не пытался проверить выводы Дидье Рауля. В международной базе клинических исследований ICTRP хлорохин и гидроксихлорохин упомянуты в 218 исследованиях — это 12 процентов всех уникальных исследований в связи с COVID-19, говорится в справке CEBM, Центра по доказательной медицине в Оксфорде. В 158 исследованиях изучали роль хлорохина и гидроксихлорохина в качестве основных компонентов лечения. Еще в 60 исследованиях хлорохин и гидроксихлорохин использовали в контрольных группах. Но чаще всего эти препараты применяли вне рамок исследований. Многие люди стали пить их для профилактики, чтобы не заболеть. «Дошло до того, что стало трудно рекрутировать пациентов с COVID-19 в клинические исследования других препаратов, — рассказывает Леонид Шнайдер. — Все хотели лечиться только гидроксихлорохином. Конечно, эта история отвлекла врачей от поиска других средств лечения». «Все искали противовирусные средства и сейчас ищут», — говорит главный пульмонолог Минобороны РФ Андрей Зайцев, который один из первых начал применять для лечения тяжелых больных с COVID-19 высокие дозы глюкокортикостероидов.

У гидроксихлорохина появились свои евангелисты — люди, которые занимались не клиническими исследованиями, а рассказами, увлекая других своим примером. Нью-йоркский семейный доктор Владимир Зеленко, который лечит хасидов и говорит, что гидроксихлорохин при заболеваниях, напоминающих COVID-19, работает в 100 процентах случаев, в начале апреля провел вебинар для русскоговорящих врачей.




«В России гидроксихлорохин применяли очень широко, как и российский мефлохин из этой же группы, — говорит член-корреспондент РАН Сергей Авдеев, главный пульмонолог Минздрава. — Поскольку его внесли во временные рекомендации Минздрава по лечению COVID-19, то применяли вне клинических исследований, на рутинной основе». Мы знаем, что проводились исследования российского аналога гидроксихлорохина — мефлохина. Результаты известны не из научных публикаций, а из сообщений руководителя ФМБА Вероники Скворцовой. На пресс-конференции 15 мая она сказала, что мефлохин подавляет коронавирус в культуре клеток за 48 часов. По словам Скворцовой, при лечении мефлохином у 70 процентов больных новым коронавирусом со средней тяжестью болезни улучшается состояние.

Эйфория по поводу гидроксихлорохина в мире продолжалась недолго. «В какой-то момент стало понятно, что пользы от него в лечении COVID-19 нет, а вреда довольно много, — говорит президент Федерации анестезиологов и реаниматологов Константин Лебединский. — Гидроксихлорохин оказывает так называемый хинидиноподобный эффект: приводит к нарушению работы проводящей системы сердца. Используя его у пожилых пациентов, мы можем получить нарушения ритма вплоть до жизненно опасных. А ведь самые тяжелые больные с COVID-19 именно пожилые». 21 апреля в США было опубликовано одно из первых масштабных исследований, которое многих заставило насторожиться. Авторы исследования проанализировали истории болезни пациентов с COVID-19 в госпиталях военных ветеранов. Оказалось, что летальность была гораздо выше у тех, получал гидроксихлорохин или гидроксихлорохин с азитромицином по сравнению с теми, кто лечился без этих препаратов. Ровно через месяц, 22 мая, в журнале Lancet вышло ретроспективное обсервационное исследование на шести континентах, показывающее, что пациенты, получающие гидроксихлорохин или хлорохин для лечения COVID-19, намного чаще умирали или получали опасные нарушения сердечного ритма.  «Наши данные убедительно показывают, что по всему миру, во всех популяциях эти препараты, хоть режь их, хоть ешь их, не дают никаких преимуществ в лечении, но неизменно наносят большой вред», — сказал главный автор исследования доктор Мехра. Однако в выводах исследования усомнились. Несколько десятков врачей написали открытое письмо авторам, выразив сомнения в достоверности данных, собранных для анализа частной компанией Surgisphere. В начале июня публикация в Lancet была отозвана. Практически одновременно, 3 июня, в New England Journal of Medicine было опубликовано новое исследование так называемого золотого стандарта: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое. Оно убедительно показало, что гидроксихлорохин не работает в качестве средства профилактики COVID-19. На следующий день, 4 июня, стало известно о заявлении руководителей обширного рандомизированного исследования RECOVERY, которое проводится в госпиталях Национальной службы здравоохранения Великобритании для поисков средств лечения COVID-19. Было решено остановить испытания гидроксихлорохина в рамках RECOVERY. Основание — отсутствие данных о его положительном влиянии на результат лечения. Остальное было вопросом времени. 4 июля Всемирная организация здравоохранения объявила, что останавливает испытания гидроксихлорохина в рамках международного исследования SOLIDARITY, запущенного для поисков эффективного лечения COVID-19. Основание — отсутствие результатов по снижению летальности у госпитализированных пациентов.




Сейчас мир начал подсчитывать, во что обошлась ему эта история. Из исследовательского письма, опубликованного 6 июля в американском JAMA Internal Medicine, мы узнаем, что только с февраля по март 2020 года количество выписанных рецептов на гидроксихлорохин выросло в США на 159 процентов. Количество пациентов, получавших одновременно гидроксихлорохин и азитромицин, увеличилось по оценкам на 1004 процента. В России за первые пять месяцев 2020 года (по состоянию на 28 мая) в автоматизированную информационную систему Росздравнадзора были представлены данные о вводе в гражданский оборот более 1,32 миллиона упаковок гидроксихлорохина. По данным DSM Group, за такой же период прошлого года в России было продано около 92 тысяч упаковок. «Рост беспрецедентный — в 14 раз, — говорит генеральный директор DSM Group Сергей Шуляк. — При этом многие закупки миновали государственную контрактную систему. Лекарства уходили прямо с конвейера. В одной только рознице продажи выросли на 90 процентов — люди бросились в аптеки скупать гидроксихлорохин».

В результате лекарство не смогли получить те, кто принимает его постоянно — прежде всего пациенты с ревматическими заболеваниями. «Закупки гидроксихлорохина по льготному лекарственному обеспечению упали на 80 процентов, хотя льгота всех уровней выросла в два раза», — рассказывает Шуляк. В США препарат, по данным опроса, не смогли получить около трети пациентов с системной красной волчанкой.

«С 22 апреля 2020 года мы проводим опрос пациентов с ревматическими заболеваниями, чтобы понять, какие препараты они перестали получать во время пандемии, — говорит Полина Пчельникова, член президиума Российской ревматологической ассоциации «Надежда». — Больше всего жалоб мы получили на отсутствие гидроксихлорохина. 68 процентов опрошенных сообщили, что с марта не могут ни получить его по льготе, ни купить самостоятельно. Препарат стал для них недоступен в связи с его использованием в лечении COVID. При этом количество клинических исследований на территории РФ по этой теме крайне мало. И это нас беспокоит. Получается, что препарат отдается на лечение другого заболевания, но не в рамках клинических исследований». «Когда резко пропал гидроксихлорохин и пациенты истратили свои запасы, многие из них запаниковали, — рассказывает старший научный сотрудник лаборатории интенсивных методов терапии НИИ ревматологии имени В.А.Насоновой Анна Торгашина. — Они боялись получить обострение основного заболевания, которое потребовало бы более высоких доз препаратов, способных снизить иммунитет и сделать пациента восприимчивым к текущей инфекции. Хорошо еще, что гидроксихлорохин обычно применяется для лечения ревматических заболеваний в состоянии средней тяжести и в ремиссии. Тяжелых последствий мы не увидели. Но в ряде случаев нам пришлось менять терапию».

О том, для скольких пациентов с COVID-19 все могло бы сложиться иначе, не уповай их доктор на распиаренный чудо-препарат, а продолжай поиски путей лечения, мы, наверное, никогда не узнаем. Но гидроксихлорохин по-прежнему указан в качестве средства лечения COVID-19 во временных методических рекомендациях Минздрава.




© Алла Астахова.Ru