Лина Базель: Если генетическое исследование заказывают неспециалисты, то четверть тестов заказывают неправильно

Израиль — одна из стран, где хорошо развито медико-генетическое консультирование. Сегодня здесь можно бесплатно пройти генетический скрининг на 1300 генетических мутаций и 400 болезней. Половину всех секвенирований отдельных генов и все экзомные анализы в стране делает Институт генетики Медицинского центра Рабина. Руководитель института — один из самых известных медицинских генетиков Израиля Лина Базель. Вторая часть ее лекции на конференции в Московском медицинском кластере.

(Читать 1 часть)

Вкратце о методах, доступных современной медицинской генетике.

Чтобы посмотреть на геном человека как на книгу и проверить, есть ли в ней все главы, специалисты применяют хромосомный анализ. Можно просто посчитать хромосомы под микроскопом и диагностировать, например, синдром Дауна — это уже старая технология. Если требуется обнаружить, нет ли в главах книги лишних или пропущенных фраз, делают хромосомный микроматричный анализ. «Это более тщательное тестирование, — говорит Лина Базель. — Так, например, можно диагностировать синдром Вильямса или примерно 20 процентов случаев аутизма».

Большинство других заболеваний диагностируют с помощью технологии секвенирования ДНК. «Сегодня проводят так называемое NGS, next generation sequencing, секвенирование нового поколения, — рассказывает Базель. — Этот метод позволяет быстро и сравнительно недорого секвенировать большое количество генетического материала». Можно секвенировать один ген, как в случае с муковисцидозом. «При диабете секвенируют 3-5 генов. При потере слуха могут быть задействованы сотни генов, — говорит Базель. — Значит, мы применим панель секвенирования генов, связанных с глухотой. Если диагноз неизвестен или есть очень много генов, связанных с ним, мы будем секвенировать все гены. Есть технология, которая называется «секвенирование всего экзома»: мы секвенируем все части генома, кодирующие белки. Если необходимо, проводим секвенирование всего генома — читаем все буквы ДНК». Важно, чтобы лаборатории, которые занимаются секвенированием, работали по стандартам. «Надо проследить, покрыты ли все части генома, которые мы хотим секвенировать, — говорит Базель. — Если какой-то регион генома останется непокрытым, можно пропустить мутацию».



Сделать секвенирование еще полдела. Нужно правильно расшифровать результаты. В этом процессе очень важна связь с клиницистом: он хорошо знает своего пациента и симптомы его болезни. «Если клинические данные не подходят к результату, который мы получили, надо думать об использовании дополнительных технологий», — говорит Базель. Известно, например, что 5 процентов больных с генетическими заболеваниями имеют второе генетическое заболевание. Чтобы его обнаружить, возможно, понадобится дополнительное секвенирование. «Есть исследование о том, как заказывают генетические тесты люди, которые не работают в медицинской генетике, — говорит Базель. — Анализ показал, что четверть тестов заказывают неправильно. Если бы генетический консультант или врач-генетик участвовал в этом процессе и помогал бы врачам решить, какой тест самый лучший для определенного пациента, можно было бы существенно сэкономить на этой специфической статье расходов». Медицинские генетики сегодня стараются быть как можно ближе к клинике. Из тех, кто работает в подразделении Лины Базель, ни у одного нет специализации «общая генетика». Каждый врач-генетик специализируется в какой-то узкой области: онкогенетике, нефрогенетике, кардиогенетике, неврогенетике, педиатрической генетике и так далее. «Сейчас в министерстве здравоохранения Израиля обсуждается возможность обучать медсестер, чтобы они могли участвовать в генетическом консультировании», — рассказывает Базель.

Самое сложное в работе медицинских генетиков — интерпретация результатов. «Ежедневно 80 процентов моего времени уходит на дискуссии о том, как правильно интерпретировать тот или иной вариант», — признается Лина Базель. Данные, которые несколько лет назад были представлены на конференции генетиков в США: сотрудники одной лаборатории достигают консенсуса в оценке одного и того же варианта в 80 процентах случаев. Между сотрудниками разных лабораторий консенсус обычно достигается в 35 процентах случаев. С тех пор ситуация немного изменилась к лучшему, но не слишком продвинулась. Изменение гена может быть патологическим, а может представлять собой нормальную вариацию. Во многих случаях пока неизвестно, что является патологией, а что нормой. В Израиле, например, только сейчас начинают секвенирование ДНК 100 тысяч жителей. «Это надо было сделать уже давно, — говорит Базель. — Нам легче было бы интерпретировать результаты анализа и мы делали бы меньше ошибок». Предположим, у женщины рак молочной железы. У нее нашли при секвенировании варианты генов BRCA1 или BRCA2, значение которых неизвестно. Рекомендовать ли операцию на яичниках? Проверять ли других членов семьи? «На сегодняшний день практика такая — если у нас нет доказательств, что вариант патогенный, мы не рекомендуем превентивную мастэктомию или удаление яичников», — рассказывает Лина Базель. Считается, что менее 10 процентов генетических вариантов с неизвестной значимостью патогенны — больше 90 процентов не представляют опасности. В известных генетических базах данных пока еще много ошибок. «Например, если в базе ClinVar, которой пользуются генетики всего мира, указано, что вариант патогенный, но при этом он встречается у 50 процентов людей, понятно, что это ошибка базы данных», — говорит Базель.

Еще одна проблема — сегодня в мире популярно делать генетический анализ опухоли. Но если в опухоли нашли мутацию BRCA? И патолог, и онколог в этом случае должны заподозрить генетическое заболевание. «Но явных стандартов — когда подозревать, что варианты наследственные, — пока нет, над этим надо работать», — говорит Базель.



Самая трудная ситуация — когда неизвестный вариант находят при пренатальной диагностике. «Я знаю как минимум несколько случаев, когда прервали беременность здоровым ребенком. Это большая трагедия», — рассказывает Лина Базель. Тем значимее случаи, когда трагедии удалось избежать. Однажды медицинским генетикам пришлось обследовать семью: у невысоких худеньких родителей при беременности оказался необычно крупный плод. «В таких случаях мы всегда подозреваем генетические мутации. Есть много синдромов, при которых плод огромный, а после рождения мы видим тяжелую умственную отсталость, — рассказывает Базель. — Мы предложили родителям экзомный анализ плода и нашли неизвестный вариант в гене, мутации которого могут быть связаны с увеличением плода и умственной отсталостью». Получив такой результат, медицинский генетик не может спать спокойно. «К счастью, в этой специфической ситуации у нас были другие члены семьи, — говорит Лина Базель. — Среди них мы нашли здоровых людей, которые несли в своих клетках это генетическое изменение». Беременность продолжили, ребенок родился здоровым. Но если здоровых носителей неизвестного генетического варианта не нашлось бы, беременность могли прервать, а через пару лет выяснилось бы, что это это была нормальная вариация.

Важность интерпретации нельзя переоценить. «Мы провели исследование, — рассказывает Лина Базель. — Взяли файлы с результатами генетических исследований наших пациентов из пяти лабораторий Европы и США. Оказалось, что в 15 процентах случаев эти лаборатории пропустили диагноз. Мы поставили диагноз пациентам, просто просмотрев еще раз генетические результаты. Не надо было заказывать дополнительные тесты. Просто это была проблема интерпретации — клинический генетик наверняка не был частью команды, которая в свое время занималась интерпретацией результатов». Именно поэтому знания о медицинской генетике надо распространять среди врачей. «Несколько лет назад мы создали специальную школу при нашем институте, — говорит Базель. — Больше 500 врачей разных специальностей уже прошли этот курс. Даже хирурги посчитали, что это важно, и участвовали в нашей школе. 20 процентов тех, кто посещал наши занятия, — директора различных медицинских учреждений».

А вот к внедрению так называемого consumer testing — генетического тестирования, которое можно заказать самостоятельно, отправив в компанию, которая этим занимается, образец слюны в пробирке, по мнению Лины Базель, нужно отнестись с разумной долей скептицизма. «Мне понравилась статья шведского журналиста, который заказал себе такой анализ, — говорит Базель. — Ему пришел ответ, что он толерантен к кофеину и лактозе, а еще может заниматься спортом без ограничений. Но он и так знал, что может заснуть после чашки кофе, часами заниматься в спортзале. Лактозная интолерантность у скандинавов вообще редко встречается. То есть, он заплатил деньги, а информация оказалась не так полезна». 

Стоит ли секвенировать  геном у всех? Внутриутробно или сразу после родов? Хорошо это или плохо? «Для двух процентов популяции, если секвенируем все, сможем значительно улучшить медицинскую помощь — найдем специфическое лечение или профилактику, — говорит Базель. — Для 10 процентов людей сможем улучшить профилактику рака. Найдем пары, у которых есть потенциал рождения детей с серьезными генетическими болезнями». Но в остальном преимущества сплошного чтения геномов пока неочевидны. В том числе из-за проблемы интерпретации вариантов и связанных с этим ошибок и лишних обследований. Во всяком случае, сама Лина Базель лично для себя не ответила положительно на этот вопрос и не секвенировала свой собственный геном. «Primum non nocere». Чтобы не навредить, а принести пользу, нужно двигаться вперед постепенно. 



© Алла Астахова.Ru