докингРоссийские биотехнологи вместе с математиками разрабатывают новую стратегию создания лекарств

Среди биотехнологов нынче в моде шутка: «Скоро мы окончательно усовершенствуем процесс создания лекарств. Введем в компьютер название препарата, и на выходе тут же посыплются таблетки». В этой шутке есть доля правды. Сейчас в научных учреждениях, занимающихся разработкой новых лекарственных препаратов, все чаще можно встретить коллег из других областей — математики и вычислительной техники. А вот исследователи Института биомедицинской химии им. В. Н. Ореховича РАМН вместе с сотрудниками факультета вычислительной математики и кибернетики МГУ и другими коллегами сейчас разрабатывают амбициозный проект. Ученые уверяют, что в ближайшее время Россия может стать лидером в области компьютерного конструирования лекарств.

Революционная ситуация

О том, что необходимость «лекарственной компьютеризации» назрела, свидетельствуют последние открытия в области фармацевтики. Раньше путь создания лекарств был сложным и дорогим: химики долго синтезировали вещества, которые, по их предположениям, могли воздействовать на организм больного. О механизмах этого воздействия зачастую можно было лишь догадываться: полезные и вредные свойства давно известных препаратов, таких как аспирин, продолжают обнаруживать до сих пор. Все изменилось, когда с развитием науки о белках, протеомики, стало ясно, что в основе болезней лежит неправильная работа молекулярных машин организма — белков, характеризующих функции организма, всю его жизнедеятельность. Сейчас перебирать разные химические соединения в поисках нужного препарата считается неперспективным: достаточно найти в организме человека белок-мишень, нарушение работы которого связано с заболеванием. Конструируя новейшие лекарства в компьютере, их создатели теперь имеют возможность начать с расчетов. «Сначала в организме человека вычисляется белок-мишень, «выключив» который можно уничтожить заболевание, — говорит руководитель лаборатории молекулярно-графического конструирования лекарств Института биомедицинской химии им. В. Н. Ореховича РАМН профессор Алексей Иванов. — Потом с помощью методов кристаллографии создается трехмерная модель молекулы этого белка. Сегодня нам известно около 400 белков-мишеней, но в будущем их откроют не меньше 5000″. Дальше все происходит почти как в космосе. Процесс называется «докинг» — стыковка. На экране компьютера к трехмерной модели молекулы белка-мишени начинают примерять молекулы кандидатных лекарств. Ученых интересует особый участок молекулы белка, приблизив к которому молекулу лекарства, можно «выключить» функцию белка и тем самым остановить развитие болезни. Именно так все будет происходить в организме, когда туда попадет препарат.

Компьютер перебирает варианты своеобразной головоломки до тех пор, пока пограничные участки обеих молекул не совпадут по принципу «ключ — замок». Только сложив этот пазл, можно сказать, что будущее лекарство найдено. Конечно, это еще не все. Впереди сложные и дорогостоящие процедуры проверки эффективности препарата, его токсичности, воздействия на разные органы и ткани. Раньше такие вещи проверяли сначала на животных, потом на ограниченной группе пациентов, затем в клинической практике. Этих этапов работы и сейчас не избежать — с каждым годом безопасности лекарств уделяется все большее внимание. Однако компьютерное моделирование может значительно удешевить процесс и сократить сроки испытаний.

Как это сделать? С помощью специальных компьютерных программ из десятков и сотен выбранных компьютером лекарств-кандидатов можно отобрать для испытаний два-три самых перспективных, заранее оценив их возможности, а потом работать только с теми, у которых больше шансов на успех. Одна из таких программ предварительной оценки лекарственных свойств уже создана в России. С ее помощью, исходя из структурной формулы синтезированного лекарства, можно предсказать до 1000 видов его биологической активности, а значит, заранее просчитать, как оно способно воздействовать на организм, не будет ли канцерогенным, не вызовет ли, например, генетических мутаций. «Эта методика начала развиваться в нашей стране уже давно, — рассказывает один из создателей программы, заместитель директора по научной работе Института биомедицинской химии профессор Владимир Поройков. — Сама идея пришла из другой области. Когда-то с помощью такого метода было очень удобно просчитывать действие опасных соединений, используемых, например, в качестве химического оружия, ведь проводить испытания зачастую было невозможно. В середине 80-х годов прошлого века к проекту подключились мы, и сейчас у нас есть программа для предварительной проверки свойств кандидатных лекарств, которая реально работает».

Программа хорошо зарекомендовала себя, когда в ходе международного проекта ученые из нескольких стран синтезировали новые химические соединения. Сначала их структуру просто рисовали в компьютере и предсказывали их свойства с помощью компьютерных программ, а затем создавали эти вещества в реальности и проверяли свойства экспериментальным путем. «95 процентов из того, что предсказывала наша программа, подтвердилось в эксперименте, — говорит Поройков. — Это неплохой результат». Второй «момент истины» наступил, когда с помощью программы провели оценку собрания противораковых препаратов Национального противоракового института США. В открытом доступе этого собрания содержатся 250 тысяч веществ, которые потенциально могут быть использованы для создания лекарств, но ждут своего часа для детального изучения. Ученые решили проверить эти вещества с помощью компьютерной программы и попытаться предсказать, какие из них лучше всего приостановят развитие вторичных опухолей. По результатам тестирования было отобрано семь веществ. Позже эксперименты показали, что четыре из них активно работают. Так вместо сотен тысяч химических соединений ученые подвергли дорогостоящим экспериментальным проверкам всего несколько и добились результата. Остальное за них сделал компьютер.

Лекарства по расчету

Секрет фирмы

Успехи «лекарственной компьютеризации» выглядят впечатляюще. Пожалуй, сегодня ни одна уважающая себя фармацевтическая компания не проходит мимо компьютерных программ, позволяющих почти на четверть сэкономить средства, идущие на создание нового лекарства, и вполовину уменьшить срок работы над ним. Такие программы стали востребованным коммерческим продуктом. Проблема состоит в другом: пока еще никому в мире не удавалось объединить все этапы компьютерной разработки лекарственных препаратов в единый механизм под условным названием «От геномов к лекарствам». Российские ученые считают, что шанс сделать это есть именно у них. «Для этого у нас есть все основания, — говорит директор Института биомедицинской химии Александр Арчаков. — Конечно, принято считать, что мы в области фармацевтики сильно отстаем — не проводим дорогостоящих экспериментов, не выпускаем новых приборов, не развиваем технологии. Все так. Но есть у нас одна важная область, которая на протяжении многих лет эволюционировала и сейчас является лучшей в мире. Это теория управления — один из серьезнейших разделов математики, который для своего развития не требовал никаких особых финансовых затрат, только хорошие головы и компьютеры под рукой. Нам повезло, что, приступая к компьютерной разработке лекарств, мы можем использовать это преимущество».

Российские математики уже не раз доказывали, что действительно являются лучшими в области управления. Сначала это выяснилось, когда они работали над траекториями полетов первых космических кораблей. А в 1975 году (тогда было заключено советско-американское соглашение о совместных разработках в области искусственного сердца) наши ученые оказались первыми по алгоритмам управления, в то время как американцы — по насосам крови. «Что происходит, когда мы управляем процессом компьютерного создания лекарства? — рассуждает руководитель лаборатории биоинформационных технологий Института биомедицинской химии Андрей Лисица. — Мы подводим итоги уже проведенных опытов и планируем новые. Здесь всегда есть множество альтернативных путей. Чтобы выбрать кратчайший из них, нужно четко установить приоритеты и последовательность действий, понять, что будешь делать сначала, что потом. Этот выбор отнюдь не является произвольным — в теории управления он представлен математическими методами».

Разработки в области управления традиционно считаются одним из самых ценных коммерческих продуктов. В западных фармацевтических компаниях такие вещи всегда засекречиваются и никогда не выставляются на продажу. За деньги можно купить лишь «кирпичики» компьютерных разработок — различные программы, разрабатывающие, проверяющие и предсказывающие отдельные свойства лекарственных препаратов. Что построит из этих многофункциональных «кирпичиков» компания, как соединит их в работающую систему — ее святая святых, вещь более ценная, чем секреты разработки отдельных препаратов. Ведь именно эта стратегия в конечном счете определяет успех создания любого лекарства.

Российские ученые впервые намерены сделать общедоступным продуктом то, что обычно хранится за закрытыми дверями фармацевтических корпораций. Почему такое возможно именно в России? Тут есть свои объективные обстоятельства. У нас в стране фармацевтические компании почти не ведут разработок собственных лекарств. Российские фирмы в основном заняты производством дженериков — известных и давно существующих заграничных препаратов, на которые истек срок действия патентов. С собственными проектами на рынок производства лекарств сейчас выходят в основном российские объединения научных институтов. При этом совместный исследовательский потенциал этих институтов часто оказывается больше, чем потенциал крупной западной фармацевтической компании. Однако проблема заключается в том, что взаимодействовать им бывает трудно — у каждого своя научная школа, свое оборудование, свои уникальные методики постановки экспериментов. «Для того чтобы свести эти методики вместе, — говорит Андрей Лисица, — надо научиться ими управлять, так что создание «алгоритма успеха» здесь становится крайне актуальным». Конечно, в этом случае говорить о секретах фирмы не придется: слишком много самостоятельных участников будут осуществлять проект.

Связь с супермоделью

Стратегия успеха

Но непосредственную пользу от внедрения компьютерной платформы создания лекарств получат прежде всего сами российские институты, работающие в сфере биотехнологий. Разработчики считают, что эта система поможет им найти свое место на мировом рынке создания лекарственных средств. «Ситуация во всем мире сейчас складывается так, что государству уже не под силу кормить всех ученых, многие из них начинают зарабатывать сами, — считает Александр Арчаков. — Российские научные институты все меньше становятся похожи на бедных Золушек. Они получают международные исследовательские гранты, заказы мировых компаний». Западным корпорациям выгодно использовать огромный потенциал наших ученых — неквалифицированные исполнители не нужны никому. Однако здесь руководителей институтов, которые хотели бы поддержать своих сотрудников, обеспечив им сносный уровень жизни за счет солидных западных приработков, ждут осложнения. «Наши ученые часто оказываются психологически не готовы к тому, чтобы стать винтиками в системе научных разработок фармацевтических компаний, — считает Андрей Лисица. — Ведь здесь все ориентировано не на решение научных проблем, как мы привыкли, а на четкий коммерческий результат».

Лучшим в таких разработках часто признается самый короткий и дешевый путь к результату. При этом ценность отрицательного опыта неимоверно возрастает: он означает, что в стратегию успеха нужно внести коррективы. «Не то у нас, — говорит Лисица. — Наши ученые просто по привычке будут во что бы то ни стало добиваться решения проблемы, между тем как от них ждали простого ответа: да или нет. Я, например, являюсь ответственным исполнителем по заказу одной крупной западной компании. Помню, эта компания никак не могла добиться у института, который по ее заданию проводил исследования, ответа на простейший вопрос: каков размер частицы, с которой они работали. Институт рассказал все: какова методика экспериментов, каковы принципы работы оборудования. Не ответил только на это. А ведь именно тот вопрос был самым важным — при несоблюдении нужного размера частиц таблетка просто не усвоилась бы в организме и все дорогостоящие исследования пошли бы насмарку».

Так что же делать? Менять психологию наших ученых, которые привыкли во всем доходить до сути? Превращать их в интеллектуальных работников западного образца, делающих ровно «от сих до сих», и не больше? Ни то, ни другое. В конце концов, именно за творческий подход к делу российских исследователей ценят во всем мире. По мысли создателей компьютерной платформы разработки лекарств, здесь поможет «алгоритм успеха» для управления экспериментами: именно он подскажет исследователям, где остановиться, добившись чисто технического результата, а где выложиться и искать научную изюминку. Однако в этом процессе главным все же должен оставаться не компьютер, а человек. И в шутке создателей компьютерной платформы разработки лекарств о том, что скоро компьютер по названию лекарства будет выдавать готовые таблетки, только доля шутки. «Скорее наоборот, — считает Александр Арчаков. — Просто для работы в условиях платформы понадобится больше квалифицированных ученых — ведь новые компьютерные программы, системы выбора оптимальных решений станут мощными инструментами: таких раньше не было. Значит, уважение к труду исследователя, стоимость его головы неизбежно возрастут. И это, конечно, прежде всего в интересах самих ученых».

МНЕНИЯ

Вы создавайте, а мы посмотрим…

Российские разработчики компьютерной платформы создания лекарств пока не питают иллюзий насчет того, что их программой всерьез заинтересуются отечественные производители. Цифры показывают, что на это у них есть все основания. Президент дистрибьюторской компании «Арбаком» Александр Бахуташвили говорит: «Сегодня даже самая крупная фармацевтическая компания России может потратить на разработку новых оригинальных препаратов не более 100-120 миллионов долларов в год. Деньги немалые, однако в соответствии с данными, которые мировые фармацевтические корпорации поставляют налоговым органам, создание конкурентоспособного современного лекарства сейчас выливается совсем в другие суммы — до миллиарда долларов. Именно столько уходит на поиск и модификацию препарата, эксперименты, доклинические и клинические испытания, которые с каждым годом становятся все дороже. По российским меркам эти затраты в любом случае окажутся несоразмерными, даже с учетом немалой экономии, достигаемой с помощью введения «стратегии успеха». Сейчас миллиард долларов составляет треть той суммы, которую ежегодно получают все отечественные фармпроизводители по оптовым расценкам за свою продукцию: у нас рынок лекарств пока находится в младенческом состоянии, а его объем равен всего лишь 2 процентам объема мирового рынка. При этом ежегодный объем розничной торговли лекарствами в России составляет уже 5 миллиардов долларов».

Значит ли это, что ученым с их разработками прямой путь на Запад? Неужели в России совсем не нужны подобные новшества? «Итоги» попытались выяснить это у российских производителей лекарств. «Действительно, из-за недостатка средств мы вынуждены выпускать дженерики, — говорит генеральный директор Федерального государственного унитарного предприятия «Мосхимфармпрепараты» им. Н. А. Семашко Юрий Кузнецов. — Конечно, многие отечественные предприятия сегодня имеют морально и физически устаревшее оборудование и еще не перешли на стандарты работы с биологическим материалом, принятые в мире. Однако ошибочно было бы думать, что мы совершенно не в состоянии использовать математические и статистические методы обработки биоматериала. Почему бы параллельно не создать еще одну разновидность компьютерной платформы — для создания дженериков? Если бы можно было попытаться с помощью математических методов удешевить процесс их производства, одновременно улучшив качество, от желающих купить такую программу отбоя бы не было».

Но далеко не все российские фармацевтические предприятия ограничиваются производством дженериков. Например, известно, что российский государственный концерн «Микроген», выпускающий биопрепараты и имеющий два собственных НИИ, в ближайшее время планирует около 10 процентов оборота пускать на производство новых продуктов. «Поверьте, мы внимательно следим за различными разработками в области компьютеризации и математического моделирования процессов в производстве лекарственных средств, существующими в мире. Мы изучаем опыт зарубежных компаний и при необходимости внедряем его у себя, — говорит заместитель генерального директора по производству Федерального государственного унитарного предприятия «НПО «Микроген» Владимир Колышкин. — И если ученые создадут действительно серьезную эффективную программу, то почему бы нам ее не использовать? Впрочем, пока могу сказать только одно: покажите мне, как она работает. Тогда и будем давать ей оценку».

Опубликовано в журнале «Итоги».

Статья была отмечена первой премией Четвертого всероссийского конкурса Наука — обществу — 2005″ в номинации «Лучшая научно-популярная статья».

 

Об авторе

© Алла Астахова.Ru