Нобелевскую премию 2019 года по физиологии и медицине присудили за открытие молекулярных механизмов адаптации клеток к гипоксии

Фото: Zheng Huansong / imago images / Xinhua

Открытие, за которое в этом году чествуют лауреатов по физиологии и медицине, уже называют «textbook discovery»: то, что должно войти в учебники. Ведь оно говорит об основах жизни.  За последние несколько лет это уже второе такое открытие, удостоившееся золота нобелевской пробы. Что нужно любому организму на Земле, кроме воды и питательных веществ? Чередование света и тьмы, запускающее генетические часы, которые есть в каждой клетке. Нобелевская премия за это открытие была присуждена в 2017 году. А еще кислород, конечно. Именно с его помощью в организме человека производится почти вся энергия. Уровень кислорода постоянно меняется — и в окружающей среде, и в клетках и тканях. Системы организма реагируют на такие изменения. Это необходимо, чтобы выжить. Но как сигналы о недостатке кислорода запускают различные реакции? Лауреаты 2019 года американцы Грегг Семенза и Уильям Келин вместе с Питером Рэтклиффом из Великобритании обнаружили молекулярный механизм адаптации клеток к гипоксии, связанный с экспрессией генов.



Нынешнее открытие механизмов чувствительности к кислороду уже не первое, отмеченное Нобелевской премией. Отто Варбург в 1931 получил премию за открытие природы и функций «дыхательных ферментов». «Сегодня общепризнанно — митохондриальная дыхательная цепь и ее ферменты являются первичным звеном», — говорит член-корреспондент РАН Людмила Лукьянова, руководитель лаборатории биоэнергетики и проблем гипоксии НИИ общей патологии и патофизиологии. В 1938 году Корней Хейманс получил премию за то, что показал, как нервная система регулирует дыхание. 

В чем суть нобелевского открытия, которое чествуют в 2019 году? «Клетки животных претерпевают фундаментальные изменения экспрессии генов, когда содержание кислорода в их окружении меняется, — говорится в сообщении на сайте Нобелевского комитета. — Эти изменения экспрессии генов влияют на клеточный метаболизм, изменение тканей и даже ответы организма, такие, как, например, частоту ударов сердца и дыхание. В начале 90-х Грегг Семенза идентифицировал, а в 1995 выделил транскрипционный фактор, регулирующий эти изменения». Семенза назвал этот фактор HIF — hypoxia-inducible factor (вызванный гипоксией фактор). Он изучал влияние HIF на экспрессию гена эритропоэтина — гормона, стимулирующего продукцию красных кровяных телец. Но оказалось, что HIF влияет на экспрессию генов в самых разных клетках млекопитающих. «Открытие HIF показало, что, возможно, существует универсальный молекулярный механизм, лежащий в основе адаптации метаболизма и изменения тканей в ответ на поступление кислорода», — говорится на сайте Нобелевского комитета. «К настоящему времени в мире проведено большое количество исследований, посвященных HIF, — сообщает Людмила Лукьянова. — Такие работы выполнены и в нашей лаборатории». Многие связывают с HIF надежды на поиск методов борьбы с раком. «Опухоли постоянно находятся в условиях гипоксии, — рассказывает Сергей Киселев, руководитель лаборатории клеточных технологий НМИЦ эндокринологии. — Они приспосабливаются к этому, что, в общем-то, подтверждает идею, что жизнь возможна при недостатке кислорода. Гипоксия стимулирует пролиферацию некоторых клеток, рост сосудов».

В ритме суток

Что представляет из себя HIF? Это гетеродимер — белок, состоящий из двух полипептидных цепей, кодируемых несколькими генами. Выяснилось, что один из генов, который Семенза назвал HIF-1α, кодирует часть HIF, чувствительную к кислороду. Стал известен и механизм чувствительности — белок HIF-1α распадается в организме в процессе протеолиза. Картина выглядит так. При гипоксии, когда уровень кислорода низкий, белок HIF-1α защищен от распада — он накапливается в ядре клетки и в составе HIF влияет на экспрессию различных генов, например, гена эритропоэтина. При нормальном содержании кислорода белок HIF-1α быстро распадается. «Поддержание уровня HIF в непосредственной зависимости от уровня кислорода в клетке — необходимый и тщательно откалиброванный процесс», — говорится на сайте Нобелевского комитета.

Принесет ли нынешнее нобелевское открытие наибольшую пользу человечеству?  В свое время Альфред Нобель поставил условием присуждения премии именно это. Если научиться искусственно повышать функцию HIF, можно бороться с инфекциями, залечивать раны, наращивать хрящи. Есть надежда, что, снизив функцию HIF, можно добиться успехов в борьбе с злокачественными опухолями, инфарктами, инсультами. Что еще? Может быть, использование HIF поможет человечеству отправиться к другим планетам. Одно из важных препятствий на пути человека в космос — космическое излучение. До сих пор ученые не придумали, как надежно защитить от него космонавтов. «Снижать отрицательный эффект радиации может умеренная гипоксия — она тормозит образование свободных радикалов», — говорит Андрей Штемберг, заведующий отделом экспериментальной биологии и медицины Института медико-биологических проблем. «Применений множество. В этом смысле у нас все еще впереди», — считает Людмила Лукьянова. Будем ждать новых открытий в этой сфере — затаHIF дыхание. 



Юлия Кирова, сотрудник лаборатории биоэнергетики и проблем гипоксии НИИ Общей патологии и патофизиологии:

HIF1α (hypoxia-inducible factor) – транскрипционный фактор, индуцируемый гипоксией, один из трех гомологичных белков (HIF1α, HIF2α, HIF3α), стабилизация и аккумуляция которых осуществляется в условиях гипоксии. HIF1α инициирует реализацию генетических программ адаптации к гипоксии, активирует экспрессию свыше 100 генов, контролирует процессы ангиогенеза (образование сосудов), эритропоэза (образование эритроцитов), антиоксидантной защиты и окисление клетками глюкозы. За последнее десятилетие стало известно, что HIF1α подавляет функциональную активность митохондрий, процесс новообразования митохондрий (митохондриогенез) и стимулирует митофагию (деградацию митохондрий), что, с одной стороны, снижает потребление клетками кислорода, а, с другой – подавляет энергетический потенциал клеток. В целом сложилось понимание, что дизрегуляция HIF1α приводит к инсультам и инфарктам (в случае недостаточной активности), либо к патологии рака (при длительной гиперактивации). Таким образом, открытие HIF1α и механизмов регуляции его активности расширили представления о наиболее распространенных группах заболеваний и подходах к их лечению.

Исследования, проведенные на базе лаборатории биоэнергетики и проблем гипоксии ФГБНУ НИИ Общей патологии и патофизиологии, показали, что содержание HIF1α выше в тканях животных с низкой врожденной устойчивостью к гипоксии. Таким образом, высокая устойчивость к тяжелой гипоксии обеспечивается другими механизмами. Вполне возможно, что HIF2α – активатор клеточной продукции адреналина и норадреналина — выполняет роль регулятора механизмов устойчивости к сверхфизиологическим гипоксическим воздействиям. Управление балансом HIF1α/HIF2α активностей открывает новые перспективы в вопросе повышения устойчивости организма к тяжелым психо-физическим нагрузкам и экстремальным воздействиям.



© Алла Астахова.Ru