Ваше зверство
Василий Афонюшкин: Можно предположить, что у значительного количества людей уже возникла иммунотолерантность к SARS-Cov-2
Один из способов решить загадки, которые задает нам сейчас COVID-19, — узнать, как ведут себя коронавирусы в животном мире. До сих пор никто не задавался этим вопросом, хотя есть кого спросить. Ветеринары, в отличие от человеческих врачей, сталкиваются с коронавирусами давно и постоянно. Свойства этих микроорганизмов им хорошо известны. Василий Афонюшкин, сотрудник Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН и заведующий сектором Института экспериментальной ветеринарии Сибири и Дальнего Востока Россельхозакадемии, в течение последних лет изучал коронавирусы у животных. На многие вещи, которые случились в пандемию, у него свой взгляд.
— Василий, в самом начале пандемии вы предположили, что новый коронавирус у зараженных людей должен накапливаться не в легких, а в кишечнике.
— Я исходил из того, как обычно ведут себя коронавирусы у животных. В ветеринарии они довольно хорошо изучены — мы часто имеем с ними дело у птиц, у свиней, у кошек. Когда новый коронавирус пришел в человеческую популяцию, его сразу стали считать респираторным вирусом вроде вируса гриппа. Но нам было ясно, что это не так. Поясню — существует несколько стратегий паразитизма. Вирус гриппа распространяется в соответствии с первой стратегией: у него короткий инкубационный период, он пытается успеть заразить организм до появления иммунных реакций, чтобы затем выделиться из организма хозяина и захватить как можно больше других особей. У коронавируса вторая стратегия: выживание такого паразита связано с тем, чтобы оставаться в организме хозяина как можно дольше. Для этого он должен быть не узнан иммунной системой хозяина. То, что мы знаем о коронавирусах у животных, говорит нам, что они делают это довольно успешно и способны долгое время циркулировать в организме хозяина. Коронавирус — самый большой РНК-вирус. Он очень сложен, и в рамках стратегии выживания может управлять некоторыми иммунными реакциями организма хозяина. Животное может носить коронавирус всю жизнь. Патогенность коронавирусов варьирует в широких пределах. Один и тот же коронавирус у кошек может персистировать в кишечнике без каких-либо симптомов, вызвать небольшой энтерит или смертельную болезнь, которая в 100 случаях из 100 убивает животное. То же самое касается и других видов животных. В каких-то случаях мы сдерживаем это только благодаря вакцинопрофилактике. Если не делать вакцинацию, значительная часть кур может погибнуть от коронавируса. При этом у животных коронавирусы практически всегда накапливаются в кишечнике.
— Можно объяснить, почему?
— Так коронавирус может выжить. В кишечнике вирусу легче долго оставаться не узнанным иммунитетом хозяина. С одной стороны, в кишечнике развитый иммунитет из-за огромного количества присутствующих бактерий и вирусов. С другой стороны, этот иммунитет очень пассивный. Он не реагирует на бактерии и вирусы именно потому, что их слишком много. Все это делает кишечник идеальным местом для репродукции коронавируса.
— При этом животное может не болеть?
— Болезнь начинается, когда организм обнаруживает вирус. Это может произойти, когда коронавирус покинет резервуар кишечника. Защищаясь, организм в больших количествах выбрасывает иммунные клетки. Возникает воспаление. Чаще всего реакция происходит в респираторной системе, хотя я сталкивался у животных и с коронавирусными миокардитами. Например, у кошек коронавирус — практически чисто кишечный вирус. Основная причина смерти при коронавирусе у кошек, так называемый перитонит (кстати, такая форма COVID-19 описана и у людей), тоже характеризуется поражением респираторной системы — это интерстициальное воспаление, васкулит.
— Почему на коронавирус реагирует именно респираторная система?
— В отличие от кишечника, иммунная система легких маленькая, но очень агрессивная. Она бурно реагирует даже в том случае, если небольшое количество вируса попадает в легкие. Она может откликаться и на нежизнеспособные фрагменты вируса.
— Как вирус проникает из кишечника в легкие?
— Это происходит, если вирус попадает в кровеносную систему в результате каких-то изменений в организме. Обычно коронавирус способен подавлять воспаление в кишечнике — он подавляет выработку интерферона. Но предположим, что в организме возникла другая инфекция. Появляется воспаление, кровь более интенсивно проходит через сосуды кишечника. Коронавирус или его фрагменты могут попасть в кровь.
— С точки зрения стратегии выживания для коронавируса это плохой ход…
— Для него это путь к гибели вместе с организмом хозяина. Поэтому такие вещи относительно редки.
— Cчитается, что у людей с тяжелой симптоматикой COVID-19 вирус попадает в респираторную систему через воздушные пути. Разве этот способ проникновения в организм не основной?
— Возможно, мы сглатываем слизь из верхних дыхательных путей. Возможно, у кого-то в верхних дыхательных путях возникает местная инфекция, которая ограничивается размножением коронавируса в нозофарингеальной области. Затем происходит элиминация, когда вырабатывается местный иммунитет. Но чтобы нанести организму повреждения, несовместимые с жизнью, вирус должен выработаться в большом количестве. Верхние дыхательные пути очень эффективно защищаются от таких явлений. Кроме того, эта область очень мала, чтобы накопить критические концентрации вируса. Мы проводили опыты на животных, и у нас даже нет уверенности в том, что коронавирус у них может размножаться в легких. Мы распыляли слабопатогенные штаммы в виде аэрозолей в специальной камере, и нам не удавалось заразить животных. А пероральным способом это было очень легко сделать.
— Означает ли это, что коронавирус может оставаться в кишечнике после COVID-19?
— Таких данных все больше и больше. Например, ученые из университета Гонконга недавно показали, что этот вирус бессимптомно персистирует в желудочно-кишечном тракте. Мы не можем быть уверены, что, если человек переболел коронавирусом, иммунный ответ приводит к элиминации вируса. Может развиться иммунотолерантность — вирус есть, а реакции организма на него нет. Локализация возбудителя в кишечнике провоцирует такое состояние, когда иммунная система не отвечает на данный возбудитель.
— Если ваша гипотеза верна, не может ли это объяснить случаи, которые сейчас считаются реинфекцией? Многие люди утверждают, что болели COVID-19 несколько раз.
— В принципе такое возможно. Чтобы организм начал реагировать на коронавирус, который постоянно находится в кишечнике, должно произойти изменение иммунного статуса. Его может вызвать любая простуда, инфекция. Допустим, вирус у вас находится в кишечнике и вы находитесь в состоянии иммунотолерантности. Но в ваши дыхательные пути попал риновирус, который стимулирует иммунную систему и переводит ее в провоспалительный статус. Вирус перестает подавлять иммунный ответ. Кстати, в этом отношении очень опасна тенденция выписывать пациентам антибиотики при любом ОРВИ и подозрении на коронавирус. Сам по себе антибиотик не действует на вирус, но, уничтожая другие микроорганизмы в кишечнике, освобождает для вируса экологическую нишу. Если в результате количество коронавируса в кишечнике резко возрастет, в организме будет запущен процесс воспаления со всеми негативными последствиями и появятся признаки болезни. Замечу, что не все антибиотики вредны при коронавирусе — есть те, которые в качестве побочного действия подавляют металлопротеазу нейтрофилов. Их научились использовать для лечения инфекционного перитонита при коронавирусной инфекции у кошек. Раньше в этом случае у них была 100-процентная летальность. Но это особая история.
— Не получим ли мы в результате ситуацию, когда большинство людей станут бессимптомными носителями вируса?
— По сути так уже происходит. Предполагаю, что тех, у кого коронавирус сейчас живет в желудочно-кишечном тракте и не дает о себе знать иммунной системе, достаточно много.
— Наверное, это не единственный вирус, который таким образом пытается с нами сжиться?
— Думаю, это так. В кишечнике вирусов значительно больше, чем в респираторной системе. Здесь происходит коэволюция — наши родные вирусы за тысячелетия научились сосуществовать с нами, а мы с ними. Но получив вирус, который адаптировался в каким-то другим животным, мы можем пострадать.
— Можете предположить, как будет развиваться ситуация? Коронавирус пришел из животного мира, чтобы навсегда поселиться в наших кишках?
— Думаю, это не последняя пандемия. Современные свинокомплексы, особенно в России, — это модель урбанизированного общества. При такой плотности населения удивительно, что пандемия у людей не произошла раньше. В этом смысле COVID-19 не самое страшное, что могло быть. Биозащита наших сельскохозяйственных животных намного лучше. Вакцинопрофилактика на порядок лучше. Но, несмотря на все усилия, во время эпизоотий на фермах может погибать до половины поголовья.
Если темпы заражения при COVID-19 будут отставать от темпов выздоравливания, со временем инфекционный агент может пропасть из популяции. Особенно это касается зоонозных инфекций — мы для них биологический тупик. В популяции могут накопиться люди с иммунотолерантностью, которые будут переносить инфекцию бессимптомно. Другие люди, скорее всего, приобретут иммунитет. Может быть, он даже будет стерильным. Может быть, со временем интенсивность вирусовыделения упадет — темпы появления новых зараженных замедлятся. В любом случае после такого пика заболеваемости мы получим довольно мощную иммунную прослойку. Я все же надеюсь, что после весенней третьей (или уже четвертой?) волны летом будет существенный спад. Следующие всплески будут меньше, а может быть, даже статистически незначимы. Через 2-3 года можем получить еще небольшой подъем, когда иммунная прослойка исчезнет. У животных все новые эпизоотии обычно циркулируют год-два. Потом потихоньку уходят. Я не думаю, что COVID-19 у людей будет исключением.
— А вдруг коронавирусу понравится с нами?
— Значит, через 2-3 года получим еще один всплеск. Замечу, что многие сельскохозяйственные животные живут на фермах только благодаря постоянной вакцинопрофилактике. Каждая курочка на ферме прививается по нескольку раз каждый год. Если этого не делать, можно получить эпидемическую вспышку. Может быть, человечество придет к тому, что мы будем каждый год дружно вакцинироваться от трех-четырех инфекций.
— Если уж мы выбрали такое житье, как курочки на ферме…
— Возможности социального дистанцирования в городе, конечно, очень ограничены. Например, если мы сравним наших бычков, 70 процентов поголовья которых в прошлом веке погибало от совершенно невзрачных инфекций, которые при меньшей плотности поголовья ничего не вызывали вообще, с бычками где-нибудь в прериях Аргентины, то для последних эта проблема вообще не стоит, потому что они изолированы друг от друга. И там не нужны вакцинации в таком количестве.
— Как вы относитесь к вакцинации от COVID-19?
— Риски есть, поскольку значительное число людей предположительно могут быть иммунотолерантны. Если взять кошек, известны случаи, когда смертность не снижалась, а возрастала на фоне вакцинации. Необязательно так должно быть у людей, но требуются серьезные усилия по испытанию вакцин. Тем не менее, проблема иммунотолерантности при COVID 19 может быть следствием длительной циркуляции в организме вируса. И вакцинация, как средство профилактики именно такого состояния организма, может приобрести даже большее значение, чем сейчас. Но это требует дополнительных исследований.
Специально для «Алла Астахова.Ru»
Не совсем понятно какие именно клетки кишечника занимаются репликацией вируса и как им это удается делать незаметно для имунной системы и но и для носителя. Повреждение эндотелия может привести к потери герметичности кишечника («дырявый кишечник»). Или репликацией биота занимается?
В первую очередь эпителий кишечника, особенно продуцирующий муцин. Наилучшие условия в подвздошной кишке. Интересно что у погибших, от SARS CoV2 кошек, иногда именно подвздошная кишка тоже наиболее поражена.
Слизистая кишечника очень быстро обновляется, эпителий слущиваеться вместе со всеми вирусами, бактериями и паразитами. Этот механизм защиты очень затратен, но универсален и не требует существенной активности иммунной системы. Поэтому вируса может нарабатываться в кишечнике много, но незаметно для самого хозяина. Кстати, сам вирус не в состоянии убивать клетки, он подобно секретируемым белкам, просто выделяется из клетки. Поэтому потери герметичности чаще не будет. Вот реакция иммунной системы на вирус уже сможет повредить кишечник (чаще тонкий отдел). Интересно, что на самом деле, последствия вирусных повреждений тонкого отдела кишечника остаются незамеченными т.к. воспалительный экссудат всасывается в толстом кишечнике и поноса нет. Поэтому на 5-10% ковид-больных с диарейным синдромом должно приходится существенно большее количество людей у которых кишечник тоже поражен, но симптомы незаметны
«подобно секретируемым белкам, просто выделяется из клетки» белки выделяются соответствующими транспортерами через «порты». Даже глюкоза, калий и натрий не могут сами попасть в глетку а тем более из нее выйти. По всей видимости вирусы инициируют апоптоз клетки чтобы высвободиться или она сама это делает, утомленая репликацией вируса. Остальное логично — эпителий отшелушивается быстрее чем заражается. Есть только одно но — эта гипотеза должно эффективно подтверждаться ПЦР, а его в основном делают в носоглотке а не в кале. Кроме того пцр должен обнаруживатьв больших количествах вирус в водоемах куда сбрасывают фекальные воды с недостаточной очисткой.
Кстати, интересно, что генетический материал нового коронавируса обнаружили в сточных водах в Европе — в образцах 2019 года.
мне интересно, что помимо эпидемической волны имел место очень равномерный рост спорадической заболеваемости по всем областям РФ и штатам США.. в самом начале, это тоже намекает на предшествующее официальному ковиду распространение вируса (возможно и не воздушно-капельным путем…) первично, межвидовой переход мог сопровождаться существенно меньшей контагиозностью и более редкой манифестацией заболевания. Вероятность случайного появления ковида именно в городе с крупнейшим научным вирусологическим центром (в Ухане).. мала. Один из вариантов- просто именно там были специалисты которые первыми эту заразу заметили.
есть и апоптоз но и секреция тоже имеет быть особенно клетками продуцирующими муцин. по типу экзоцитоза и даже уже про экзосомы начали говорить..
Обычно да — эпителий отшелушивается быстрее чем заражается..но вот в случае с ковидом корости этих двух процессов равны, раз уж вирус остается в кишечнике многие недели, а это означает огромные темпы продукции. Да, коронавирусы обнаруживают в сточных водах и это должны быть весьма немаленькие концентрации, чтобы при всем разбавлении человеческих фекалий, вирус все же детектировали. Риск заражения в туалете, кстати немал. При смывании , микропузырьки воздуха лопаются и формируют аэрозоль.. который можно вдохнуть. поэтому стоит смывать с закрытой крышкой. Особенно в общественных туалетах и ставить там рециркуляторы воздуха.
Насчёт Винни-Пуха и мёда, в роли Винни могут выступать макрофаги, да и сами пейеровы бляшки.
Вирус выходит из них и заходит снова, постепенно обеспечивая синдром активации макрофагов с одной стороны, постоянный рост титров антител, с другой стороны.
Не отсюда ли лонг-ковид? Постоянное обнаружение спайка внутри макрофагов у «дальнобойщиков» практически уже признано.
Невозможность устранения вируса на уровне отдельной особи или популяции в целом ведёт к лонг-ковиду у отдельных переболевших и периодическим вспышкам симптомной болезни в «стаде».
Лонг-ковид с обострениями и волны ковида в социуме -явления одного порядка?
Отдельно стоит рассмотреть проблемы лизиса антигенов, таких как спайк. Похоже, он очень затруднён.
Шторм может быть вызван накоплением «неутилизированного» вируса и вирусного мусора. Возможно, этим вызваны и волны-вспышки симптомной заболеваемости.
Уже в который раз перечитываем и даже уже взяли в качестве, так сказать, «руководства к действию»… удачный экзерсис в жанре «философского труда по вирусологии» (это без малейшей доли иронии) :)). Великолепная статья – спасибо Вам!!! А на момент её выхода (конец 2020) ещё и пророческая.
Patients with COVID-19 present with a great inflammatory reaction caused by the so-called cytokine storm, which can be originated or potentiated by the GIT (то есть ЖКТ!). The small intestine has the largest amount of lymphoid tissue in the body, with Peyer patches, mesenteric lymph nodes, and lymphoid follicles along the intestine. In the mucosa and below the lamina propria, the intestines also have a large population of activated T cells, plasma cells, mast cells, dendritic cells, and macrophages. In the scenario of an infection such as COVID-19, there is an exaggerated release of cytokines, which promote the recruitment of several other cells, causing a great inflammatory process. Это уже из более поздних заокеанских публикаций, а философская концепция, вот получается, «Вашего зверства» :)).
У нас сейчас «заряжены» хомяки в Штатах (animal model SARS-CoV-2). Пытаемся их лечить перорально масляным раствором одного нового вещества активного. МАСЛЯНЫМ по той как раз причине, что из него, надеемся, всасывание активной субстанции будет происходить скорее сразу в лимфосистему в кишечнике (т.е. минуя эффект первого прохождения) и сразу же «достанет» и Пейеровы бляшки. Проведем, наряду с определением viral load в легких, гистологию кишечника с прицелом на мониторинг формирования герминальных центров в сравнении с контрольной группой (т.е. зараженные, но без лечения), селезенки и легких. А может ли оказаться с Вашей точки зрения так, что несмотря на даже известную вирусную нагрузку в легких, вирус окажется уже не столь опасным? И произойдет это по той причине, что удастся сохранить образование герминальных центров, читай: вовремя не дать организму пройти как бы точку невозврата, не пропустить его в цитокиновый шторм. Каково Ваше мнение именно на уровне предсказания??? :)) Спасибо!
1. Если честно то говорить мы об этом начали в конце 19го.. а сама концепция родилась и была успешно предсказана и даже запланирована к исследованиям по гос заданию на 21 год в 18м году….
2. Все еще интереснее. Мы сейчас пересмотрели вклад и носоглотки (все же 2 литра слюны, слизи из носа и трахеи, которые мы глотаем каждый день это еще и примерно 10 в 11 копий вирусной РНК или 8 логарифмов вирусных частиц + в 100 раз большее количество копий вирусных белков в т.ч. проникающих напрямую в мозг) и очень разнообразное состояние иммунной системы. Та самая монетка которая бросается на чашу весов противостояния иммунных систем кишечника и легких… в начале инфекционного процесса (но модулировать иммунный ответ там можно и позже).
3. А вот с кишечником еще веселее. Его мощная иммунная система, пока вирус не начал контактировать с иммунной системой легких, часто работает со знаком минус, насыщая в т.ч. и легкие Ил10 и Т супрессорами (отсюда потребность вируса в S белке как суперантигене). Просто так подавить там вирус без системного влияния или на иммунную систему или на системную виремию.. можно конечно, но несет и риски.
4 Абсолютно согласен — липиды проходящие через лимфатическую систему это очень интересно и перспективно, тем более что потом это все попадет в легкие минуя печень и вовлечется в циркуляцию по типу легкие- стредостенные лимфоузлы- грудной лимфатический проток — нижняя полая вена- сердце -легочные артерии. Именно эта циркуляция способна делать маленькую иммунную систему легких сверхактивной и агрессивной. Поэтому, Ваш подход имеет еще и эти перспективы.. Желаю успехов Вам и нам всем :)
4.
Спасибо! Рады, что Вы работаете на той же волне :)).
В п.4. Вы имели ввиду «рециркуляцию лимфоцитов».Вдвойне тогда отрадно, что на одной волне. На неё тоже делаем в далеко не последнюю очередь ставку. Во многом именно на оную и надежды механизма действия через кишечник. Посмотрим, как разовьются события. Вот ждем результатов гистологии…
Поясните для простых читателей, что такое рециркуляция лимфоцитов.
Ну, помилуйте, космически далеки мы были от пренебрежения. Всё с точностью до наоборот истолковано (причем абсолютно на ровном месте не ясно почему вдруг). Нет оснований для over-reaction. В добрых традициях старинного духа в салонах устариваются приемы, музицируют на фортепьянах, беседуют-дискутируют. В этом смысле салон и подразумевался (виртуальный в данном случае). И жаль, что Вы интерепретировали это как-то иначе. А поскольку сайт Ваш, то Вы хозяйка салона, только и всего (вот пытались сделать комплимент, а Вы так вот почему-то восприняли).
То же касается и «простых читателей». Статья базовая (само изначальное интервью) всё же, согласитесь, на грани научно-ПОПУЛЯРНОЙ (шаг вправо, шаг влево и сразу же оказываешься в глубоковатой для обычного, не профи, читателя материи, выходящей за грани ПОПУЛЯРНОЙ). По факту отклик пришел исключительно от спецов, впечатление такое сложилось (и что в этом дурного? – по-моему, это лишь плюс скорее). Будь данная статья по, скажем, судостроению или какой-нибудь там «механике грунтов», то и мы бы не обиделись ни при каких обстоятельствах на «простого читателя» и не сочли бы это уж тем паче пренебрежением. Википедия – популярная по идее своей, вот мы и отослали в соотвествующей статье. What is wrong? Не стоит искать врагов, там, где их нет :))
Относительно ремарки Хозяйки Салона -т.е. our amiable Madam Astakhova- с просьбой пояснить «для простых читателей», что такое рециркуляция лимфоцитов (просто там отсутствует отдельная кнопка «ответить»). Глядя на поступившие комментарии, сложилось впечатление, что на статью д-ра Афонюшкина отреагировали в основном люди уже совсем неплохо подкованные – профессионалы биологи и медики. «Простому читателю» (публике совсем далекой от предмета) всё-таки наверное сложновато полновесно срезонировать на неё. Но воля Ваша, матушка :)) …ок, вдруг кто-то и из «простых читателей» решит углубиться. Рециркуляция лимфоцитов (а феномен данный скорее системный, чем локальный) неплохо (и кратко и необременительно и предметно и, насколько это возможно, популярно) освещена в русской статье о пейеровых бляшках на сайте Википедии, см. ссылку https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9F%D0%B5%D0%B9%D0%B5%D1%80%D0%BE%D0%B2%D1%8B_%D0%B1%D0%BB%D1%8F%D1%88%D0%BA%D0%B8 , и там «Пейеровы бляшки участвуют в важнейшем свойстве кишечника — феномене рециркуляции лимфоцитов… и т.д.». Просто, чтобы сюда не копировать, будет, видимо, лучше и удобней просто прочесть.
Уважаемый InnovPhM, я не хозяйка салона, а журналист, который написал большинство материалов, которые публикуются на этом ресурсе. В том числе и интервью, в обсуждении которого Вы участвуете. Не очень понимаю Ваш пренебрежительный тон — и по отношению ко мне, и по отношению к простым читателям.
Я бы еще добавил один важный элемент, имеющий отношение к компартментализации иммунной системы и последующего взаимодействия между иммунными системами разных компартментов организма… Вирусный антиген попавший таки в легкие… может с кровью, а может и аэрозольно причем в варианте суперинфекции.. и запустивший формирование иммунного ответа.. в общем, Т хелперы из средостенных лимфоузлов, размножившиеся после стимуляции антигеном, из лимфозлов могут попасть в грудной лимфатический проток, оттуда в нижнюю полую вену, сердце, легочную артерию.. и вуаля! — здравствуй вирус! То есть они почти без разбавления и потерь снова проконтактируют с вирусным антигеном и повторят цикл иммунного ответа. Это в сотню раз эффективнее чем в других органах. Напоминает анекдот — Винни Пух — что ты делаешь? -Мед ем.. — А почему он такой странный? — А я его в седьмой раз ем… Вот легкие подобны этому Мишке, сильно рассерженному необходимостью вновь и вновь есть этот коронавирусный мед… Сделали упрощенную матмодель этого процесса https://ict.biouml.org/bioumlweb/#de=data/Collaboration/Covid-19/Data/Virus%20Replication/SARS-CoV-2%20infection%20and%20distribution_compartmental%20model/SARS-CoV-2%20infecton%20and%20ditribution_compartmental%20model
Спасибо большое за интересные мысли! Мы изучаем ковид с точки зрения молекулярной биологии и биофизики и такой системный взгляд, как здесь, очень полезен!