Дело в клетке

При создании пандемической гриппозной вакцины нельзя будет обойтись без адъювантов

«Мир не готов к новой пандемии, которая, скорее всего, будет пандемией гриппа, — заявил на днях генеральный директор ВОЗ Тедрос Адханом Гебрейесус. — Мы до сих пор уязвимы». В том, что пандемия случится, у экспертов нет сомнений. «Существует реальная угроза быстро распространяющейся пандемии респираторного патогена, способной привести к смерти 50-80 миллионов людей и уничтожить около 5 процентов мировой экономики», — говорится в первом докладе GPMB, Global Preparedness Monitoring Board, панели экспертов, собранной ВОЗ и Всемирным банком для отслеживания готовности стран мира к эпидемическим угрозам.

Наиболее вероятный вариант возникновения пандемии — появление нового вируса, передающегося респираторным путем, — считают эксперты GPMB. Вирус гриппа A H1N1, который 100 лет назад пришел в популяцию под названием «испанки», убил не менее 50 миллионов человек. Сейчас, когда население Земли значительно выросло, а уровень коммуникаций таков, что новый респираторный патоген способен за 36 часов достигнуть любого крупного города Земли, потери могут быть еще больше, — говорится в докладе GPMB. «Следующая пандемия обязательно будет. Просто пока непонятно, где она возникнет и когда, — согласен с выводами GPMB Дмитрий Лиознов, и.о. директора НИИ гриппа имени А. А. Смородинцева. — Поэтому разработка планов, чтобы предупредить или ответить на эту пандемию, чрезвычайно актуальна».

Предсказать, какой именно вирус вызовет пандемию, сложно. Характерный пример: в начале двухтысячных специалисты ждали в человеческой популяции пандемию птичьего гриппа А(H5N1). Однако в 2009 году неожиданно пришел новый вариант вируса гриппа H1N1 — грипп А(H1N1) pdm09. Странам, скорее всего, придется действовать в условиях уже разразившейся пандемии. В том числе, нужно будет быстро произвести необходимое количество вакцины против нового возбудителя. Какие тут могут быть сложности, показала история этого года, когда ВОЗ из—за задержки с определением актуальных штаммов гриппа выслала стандартные образцы производителям вакцин на месяц позже. Российские производители успели приготовить нужное количество вакцины к сезону 2019-2020, но во многих других странах возникли перебои. «Этот год показал, как важно сокращать сроки производства вакцин», — говорит Дмитрий Лиознов.

GPMB настаивает: нужно научиться производить вакцины быстрее, они должны быть дешевле и одновременно формировать иммунитет эффективнее. Есть несколько направлений, по которым идет работа. «Вводятся новые технологии производства антигенов в составе вакцины, вызывающих иммунный ответ, — говорит Дмитрий Лиознов. — Мы уходим от использования куриных эмбрионов к наработке вирусов на клеточной линии. Это чрезвычайно важно: с одной стороны, мы убираем аллергическую реакцию на яйца, с другой, сокращаем сроки производства вакцины. Относительно недавняя концепция — реализация антигенсберегающей технологии, когда для вакцин используют меньшие дозы антигена. В результате становится дешевле производство, можно приготовить большее количество доз вакцины за короткий промежуток времени. ВОЗ подчеркивает важность этого момента».

Уменьшить дозу антигена в вакцине можно с помощью адъювантов — компонентов, повышающих ее эффективность. «Например, в Великобритании сейчас разрабатывается вакцина от гриппа, в составе которой 15 штаммов вирусов гриппа. При этом доза антигена вируса в 100 раз меньше, чем в традиционной вакцине. В наших отечественных вакцинах доза антигена вируса в 3 раза меньше», — говорит Дмитрий Лиознов. «История адъювантов очень старая, — рассказывает Сусанна Харит, руководитель отдела профилактики инфекционных заболеваний Детского научно—клинического центра инфекционных болезней ФМБА. — Впервые это произошло случайно. В 20-х годах прошлого века для получения противодифтерийной сыворотки лошади вводили вместе с дифтерийным антигеном различные вещества, в их числе соль алюминия. В результате в организме выработалось значительно больше антител. После этого адъювантами стали заниматься прицельно. Были сформированы первые представления о том, что такое адъювант, и что он может делать в плане иммунного ответа». По данным СDC, Центров по контролю и профилактике заболеваний США, уже в 30-е годы прошлого века соли алюминия начали применять в качестве адъювантов в вакцинах против дифтерии и столбняка. Сегодня адъюванты применяют и в гриппозных вакцинах.   Во всех случаях они проверяются на безопасность и эффективность  в клинических исследованиях. В США их использование постоянно контролируют CDC и FDA.

Ученые исследовали механизм действия адъюванта на иммунитет. Ответ организма на чужеродный антиген или свою видоизмененную клетку осуществляет гуморальный (посредством молекул — в частности, антител) и клеточный (посредством иммунных клеток) иммунитет. Оба вида иммунитета запускаются антигенпрезентирующими клетками, к которым, в частности, относятся дендритные клетки. Адъюванты способны стимулировать антигенпрезентирующие клетки, которые определяют активность других клеток иммунной системы.

«Если взять европейские методические рекомендации по оценке иммуногенности и безопасности вакцин, мы видим, что раньше, 35-45 лет назад, иммуногенность определялась по трем критериям оценки гуморального иммунитета, — говорит Михаил Костинов, заведующий лабораторией вакцинопрофилактики и иммунотерапии аллергических заболеваний НИИ вакцин и сывороток имени И. И. Мечникова. — А сейчас предлагаются новые рекомендации по изучению клеточных механизмов иммунного ответа».

Что является важнейшим звеном и гуморального, и клеточного иммунитета? Дендритная клетка, — говорит Михаил Костинов. Это одна из клеток—помощников, которой свойственно  распознавание антигенов  в организме, чтобы выработать иммунный ответ. «Все вакцины имеют способность активировать дендритные клетки, — говорит Михаил Костинов. — Различие в том, что адъювантные вакцины в отличие от субъединичных и сплит—вакцин  повышают  численность дендритных клеток не только через 7 дней, но даже спустя месяц. При этом кратность нарастания численности дендритных клеток при введении адъювантной вакцины намного, почти в два раза, выше, чем при введении безадъювантной вакцины». Как адъюванты влияют на формирование антител? Они ускоряют созревание дендритных клеток — при их созревании происходит активация и клеточного, и гуморального иммунитета. «Все это приводит к тому, что специфические антитела при использовании адъюванта могут сформироваться в более короткие сроки, чем при применении безадъювантной вакцины. Это означает, что адъювант способствует более быстрому созданию защиты от гриппа. А если сравнить длительность выработки антител, мы видим, что даже через 12 месяцев уровень антител к штаммам гриппа после адъювантной вакцины выше, чем после применения безадъювантной вакцины, — говорит Костинов. — Вакцина с адъювантом «азоксимера бромид» формирует долговременную клеточную память». «Различные адъюванты по—разному влияют на активацию тех или иных звеньев иммунной системы, — рассказывает Сусанна Харит. — Исследования гриппозной адъювантной вакцины с азоксимера бромидом показали, что при меньшей дозе антигена по эффективности вакцина соответствует безадъювантной с большей дозой антигена».

Именно этого мы ожидаем от пандемических вакцин. Впрочем, и без пандемии ясно, что оценивать эффективность вакцин нужно с учетом многих параметров. «Вакцинация сопровождает нас всю жизнь, — говорит Михаил Костинов. — Хотелось бы, чтобы вакцина формировала иммунитет в короткие сроки и одновременно создавала бы долгую клеточную память». Сейчас это уже реально.

Материалы проекта “Вакцина от гриппа. Разбор”